Научный журнал
Научное обозрение. Педагогические науки
ISSN 2500-3402
ПИ №ФС77-57475

РОЛЬ ЦИРКАДНЫХ РИТМОВ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Алибаев Д.Р. 1
1 ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет»
Исследование посвящено изучению циркадных ритмов и нарушений в их работе с медико-диагностической точки зрения в свете формирования, развития и лечения онкологических заболеваний. Изучены циркадные ритмы и их биохимическая природа. Рассмотрены основные структурные компоненты клеточных часов и их участие в метаболизме как на клеточном, так и на организменном уровнях. Выявлены принципы взаимодействия клеточных часов с внешней средой и наиболее распространённые причины сбоев в их работе, способные привести к онкологическим заболеваниям. Оценена деструктивное воздействие позднего хронотипа на организм на разных уровнях организации живой материи, запускающее ряд онкогенных процессов. Отмечены воздействия отдельных компонентов клеточных часов на усиление и подавление развития опухолей. Рассмотрены возможности диагностики онкологических заболеваний по нарушению в работе определённых белков клеточных часов. Изучено прикладное значение хронобиологических знаний для более полного понимания патогенеза и изменений метаболической активности раковых клеток во времени, что в перспективе позволит более эффективно воздействовать на опухоли гораздо меньшими дозами препаратов и, следовательно, с меньшими побочными эффектами от лечения химио- и физиотерапией.
клеточные часы
онкологические заболевания
джет-лаг
1. Ralph E. Mistlberger Nonphotic Entrainment in Humans? [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/0748730405277982 (Дата обращения: 10.02.2019).
2. Mellani Lefta Circadian Rhythms, the Molecular Clock, and Skeletal Muscle – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4545213/ (Дата обращения 10.02.2019).
3. A. Mayeuf Louchart Skeletal muscle functions around the clock – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.12517 (Дата обращения: 10.02.2019).
4. Shawn D. Youngstedt Circadian Phase-Shifting Effects of Bright Light, Exercise, and Bright Light + Exercise [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.jcircadianrhythms.com/articles/10.5334/jcr.137/ (Дата обращения: 10.02.2019).
5. Joseph T. Bass The circadian clock system’s influence in health and disease [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5664921/ (Дата обращения: 10.02.2019).
6. Katja A. Lamia Ticking time bombs: connections between circadian clocks and cancer– [Электронный ресурс] – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5664980/ (Дата обращения 10.02.2019).
7. Isabella M. Hower Circadian Rhythms, Exercise, and Cardiovascular Health – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.jcircadianrhythms.com/articles/10.5334/jcr.164/ (Дата обращения: 10.02.2019).
8. Kelly Glazer Baron. Circadian Misalignment and Health [Электронный ресурс]. – Режим доступа – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4677771/ (Дата обращения: 10.02.2019).
9. Loning Fu. The Circadian Clock in Cancer Development and Therapy .– [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4103166/ (Дата обращения: 10.02.2019).
10. Lihong Chen Recent advances in circadian rhythms in cardiovascular system Therapy – [Электронный ресурс] – Режим доступа – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4381645/ (Дата обращения: 10.02.2019).
11. Martin E. Young Circadian Control of Cardiac Metabolism: Physiologic Roles and Pathologic Implications [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5385788/ (Дата обращения: 10.02.2019).
12. Christos Savvidis. Circadian Rhythm Disruption in Cancer Biology– [Электронный ресурс]. –– Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3521792/ (Дата обращения 10.02.2019).

Занимая первое место по смертности, онкологические заболевания являются одной из малоизученных угроз существования человечества, поражая ткани человека на уровне клетки, поэтому изучение механизма клеточных часов и временной соотнесённости метаболизма в клетках, а также возможности воздействия на него позволят разработать новые более эффективные подходы в борьбе с этой болезнью.

Все живые организмы внутри клеток имеют собственные часы, которые посредством воздействия, в первую очередь, света, а также в зависимости от регулярности поступления пищи и физической активности (рис. 1) устанавливают с внешней средой прочную связь и подстраивают под неё физиологические и биохимические процессы как на клеточном, так и на организменном уровне [1]. Такое эволюционное приспособление возникло для упрощения скоординированной работы клеток организма в соответствии с окружающими условиями и позволяет значительное время обходиться без света, сохранив прежние ритмы. Например, достаточно сильное ощущение чувства голода перед обедом и чувство дискомфорта даже при небольших изменениях в часовых поясах [2].

Различают центральные часы, расположенные в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, и периферические, расположенные в клетках всех других органов и тканей, в разной степени зависимые и по-разному отсроченные от центральных при помощи нейрогуморальной регуляции [3]. Ритмы образуются при ежедневном повторяющемся каждые 24 часа взаимодействии компонентов молекулярных часов, включающих основную, дополнительную и регуляторную петли обратной связи (рис. 2) [3]. Однако сложная организация и разная чувствительность органов к определённым стимулам могут стать причиной ряда патологий, включая онкологические заболевания [4, 5].

al1.tif

Рис. 1. Основные синхронизаторы клеточных часов с внешней средой [2]

al2.tifal3.tif

Рис. 2. Суточные превращения компонентов клеточных часов от пробуждения (CT0) до полудня следующего дня (CT6) для дневного животного в естественных условиях [2]

У пациентов с дезорганизацией клеточного метаболизма во времени отмечается высокий риск возникновения онкологических заболеваний и быстрого метастазирования, снижение эффективности противоракового лечения и выживаемости [5]. Одним из стимулов запуска раковых процессов может стать поздний хронотип – хроническое и наиболее опасное нарушение циркадных ритмов, результатом которого являются эрозии слизистой желудочно-кишечного тракта, постоянный стрессовый фактор и ожирение, по своей природе являющиеся деструктивными состояниями для человека, способными не только значительно повысить вероятность, но и стать первопричиной ракового заболевания [5–11].

Важное место в риске развития онкологических заболеваний с чувствительность организма к определённому фактору внешней среды. Например, у слабовидящих людей периферические часы гораздо более автономны от центральных часов, реагирующих на свет, поэтому у них отмечается гораздо меньший риск возникновения рака [12].

На сегодняшний день выявлены прямые связи белков циркадных ритмов с возникновением и протеканием ряда онкологических заболеваний, в частности, с онкогенными вирусными инфекциями [6, 9, 12]. Например, между вирусом герпеса и убиквитин-специфической протеазой (HAUSP). Выявлено ингибирующее действие белков PER на убиквитин-лигазу MDM2 E3 водителя рака р53 и убиквитирующая стимуляция белков CRY на водитель рака c-MYC (рис. 3) [6, 8]. Другим примером является высокая корреляция между рецидивами у пациентов с раком молочной железы и поздним хронотипом [6, 9].

al4.tif

Рис. 3. a – образование белков клеточных часов семейств PER и CRY по принципу отрицательной обратной связи, b – связь этих белков с онкогенным действием вируса герпеса человека [6]

Выявлены механизмы связывания ДНК с помощью белков основной петли CLOCK и механизмы включения белком PER1 репаративных ферментов при двухцепочечных разрывах ДНК [9]. Выявлена роль белка BMAL1 в предотвращении колоректального рака, обусловленного воздействием ?-излучения. Белок Per1 обладает функцией подавления опухоли, в то время как Per2 усиливает пролиферацию патологических клеток у больных с раком молочной железы [9, 12].

Как правило, онкологические заболевания предполагают нарушения в работе циркадных ритмов на клеточном уровне в тканях (до 12 часов разницы), а также на системном уровне, широко распространены нарушения сна, несмотря на это даже на поздней стадии волны пролиферативной активности опухоли не дезорганизованы во времени и могут варьировать в зависимости от типа ткани и опухоли [6, 9]. Так как уже исследованы взаимосвязи многих видов рака человека и млекопитающих и изменения активности соответствующих компонентов клеточных часов и связанных с ними метаболических датчиков и рецепторов, противораковая терапия может предусматривать подавление роста опухоли путём воздействия цитотоксических веществ на клетки в момент клеточной пролиферации, тем самым повышая эффективность лечения [6].

Таким образом, нарушения циркадного ритма играют важнейшую роль в развитии и течении онкологических заболеваний. Хочется верить, что все те накопленные хронобиологические знания, мы сможем применять как в диагностике той или иной формы рака, так и для эффективного и, главное, своевременного лечения онкологических заболеваний.


Библиографическая ссылка

Алибаев Д.Р. РОЛЬ ЦИРКАДНЫХ РИТМОВ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ // Научное обозрение. Педагогические науки. – 2019. – № 5-3. – С. 12-15;
URL: https://science-pedagogy.ru/ru/article/view?id=2182 (дата обращения: 16.05.2022).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074