science-review.ru
Раковые заболевания занимают среди причин смертности населения второе место. В этой связи совершенствование высокотехнологичной медицинской помощи людям с раковыми заболеваниями является приоритетным направлением для здравоохранения региона. Из числа выявленных онкологических больных пациенты с 1 и 2 стадией заболевания составляют около пятидесяти процентов, с 3 стадией – примерно 18 % и с 4 стадией – 24 %. При этом нужно понимать, что 4 стадия рака – в основном неуправляемая патология и этим людям можно только продлить жизнь путем лекарственного лечения, достаточно агрессивного и дорогостоящего. Иногда онкологические заболевания в такой поздней стадии вылечиваются, но это случается очень редко. Для того, чтобы определить конкретный вид онкологического заболевания, необходимы как инструментальные, так и лабораторные исследования, Причиной позднего обращения за врачебной помощью является скрытое течение болезни до появления симптомов, когда человек приходит с уже образовавшимися метастазами в легких, костях, печени и других органах. Сегодня на учете у онкологов состоит более двадцати тысяч пациентов. На данный момент наиболее распространен рак молочной железы у женщин и рак легких у мужчин. Именно для этого функционирует программа раннего выявления онкологических заболеваний.
Клинико-лабораторные методы исследования занимают здесь одну из ведущих ролей.
Опухолевые маркеры (онкомаркеры) – важная составляющая диагностического комплекса в онкологии [1, с. 960]. Злокачественный рост сопровождается продукцией анормальных типов или уровней биологических веществ. В 1988 году в Стокгольме на 5-й Международной конференции по онкомаркерам человека было использовано следующее определение: «Биохимические опухолевые маркеры – это вещества, образуемые опухолевыми клетками и секретируемые в биологические жидкости, в которых они могут быть количественно определены неинвазивными методами». В настоящее время измерение уровня онкомаркеров широко используется в диагностике, лечении, мониторинге состояния и доклинического выявления рецидивов. К опухолевым маркерам относится большая группа факторов, концентрация которых в сыворотке зависит от развития злокачественного процесса. Они представляют собой макромолекулы, в основном белки с углеводным или липидным компонентом. От соединений, продуцируемых нормальными клетками, они отличаются или качественно (опухолеспецифичные) или количественно (ассоциированные с опухолью, но присутствующие также и в нормальных клетках). Они формируются внутри или на поверхности злокачественно трансформированных клеток, или же в результате индукции образуются в нормальных клетках. Речь может идти об антигенах, локализованных на поверхности мембран, метаболических ферментах или фрагментах цитоплазматических структур, которые освобождаются при гибели клеток. Часть онкомаркеров секретируется в кровь, благодаря чему их концентрацию можно определить с помощью иммуноферментного анализа [2, с. 440]. Опухолевые маркеры открывают новые возможности в лечении онкологических заболеваний: они позволяют дифференцировать злокачественные и доброкачественные опухоли, определять стадию заболевания и главное – своевременно выявлять и диагностировать рецидив. Поэтому измерение уровня соответствующего маркера может решающим образом повлиять на эффективность лечения. В процессе исследования опухолевых маркеров нужно учитывать их информативность при различных формах рака, а также необходимое количество измерений. Специфичность отдельно определяемого опухолевого маркера довольно низкая, она повышается прежде всего при комбинировании нескольких маркеров. Существуют маркеры главные, второстепенные и дополнительные. Главным является маркер с высокой чувствительностью и специфичностью к определенному виду опухоли. Установление второстепенного маркера проводится, как правило, параллельно с определением главного маркера. Дополнительный маркер обладает, как правило, более низкой чувствительностью при детекции данного заболевания, чем второстепенный, но бывает специфичным для конкретного органа (то есть имеет высокую органоспецифичность). Кроме того, возрастание его уровня связано с рецидивом опухоли.
Известно огромное количество различных классов веществ, которые могут рассматриваться как онкомаркеры при различных локализациях рака. К ним относятся ассоциированные с опухолью антигены или антитела к ним, гормоны, ферменты, продукты обмена – креатин, гидроксипролин, полиамины, белки плазмы – ферритин, церулоплазмин, |32–микроглобулин, цитокины, молекулы адгезии, металлопроте-иназы, маркеры клеточного цикла, апоптоза, деградации внеклеточного матрикса и т.д. [3, с. 52]. В клинической практике используют около двух десятков онкомаркеров, обладающих достаточной диагностической значимостью и рекомендованных к использованию группами экспертов различных стран. Сейчас известно более 200 соединений, относящихся к опухолевым маркерам, и их количество постоянно растет. Существует несколько принципов классификации онкомаркеров. С химической точки зрения их можно разделить на гликопротеины, полипептиды, углеводные детерминанты гликопротеинов, гликолипиды, белки, полиамины, иммуноглобулины и др. По биологической функции их делят на онкофетальные антигены, энзимы, гормоны, рецепторы и соединения, роль которых до конца не выяснена.
Существует классификация онкомаркеров по биологической функции:
1. Онкофетальные антигены: раково-эмбриональный антиген (РЭА), альфа-1–фетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), специфический бета-1–протеин беременности, СА 125, СА 15–3, СА 19–9, СА 50, СА72–4.
2. Ферменты: кислая фосфатаза простаты, лактатдегидрогеназа, нейронспецифическая енолаза, тимидинкиназа, тканевый полипептидный антиген.
3. Гормоны: адренокортикотропный гормон, антидиуретический гормон, плацентарный лактоген, кальцитонин, паратгормон, пролактин.
4. Рецепторы: прогестероновые, эстрогенные.
5. Другие соединения: ферритин, бета-2–микроглобулин, иммуноглобулины.
Большинство опухолевых маркеров относится к онкофетальным антигенам. Речь идет о веществах, которые обнаруживаются в относительно высоких концентрациях в тканях эмбриона, где они появляются на поверхности дифференцирующихся клеток (дифференцировочные антигены) и играют важную роль в развитии плода. У взрослых людей их уровень значительно ниже, а биологическая функция неизвестна. При большинстве опухолевых заболеваний их концентрация заметно повышается. Характерно, что наиболее часто онкофетальные маркеры появляются при дифференцированных опухолях, а их уровень коррелирует с размером опухоли. Поэтому определение этих маркеров играет важную роль для диагностики, прогнозирования заболевания и контроля за ходом лечения. Обладающие ферментной активностью опухолевые маркеры – вторая по распространенности группа маркеров, которую можно разделить на две подгруппы. Первую образуют ферменты, характерные для развивающихся эмбриональных тканей. Их биологическая функция у взрослых не выяснена. Сюда относятся тканевый полипептидный антиген, тимидинкиназа, нейронспецифическая енолаза.
Вторая подгруппа – это ферменты с установленной биологической функцией во взрослом организме, например, лактатдегидрогеназа, кислая фосфатаза простаты.
Уровень маркеров первой подгруппы, как правило, повышается при состояниях, характеризующихся выраженной клеточно-пролиферативной активностью и низкой дифференциацией клеток, что позволяет использовать их для определения прогноза и стадии заболевания. Вторая группа является высокоспецифичной для дифференцированных опухолей, а потому ее применяют для определения локализации первичной опухоли, а также для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных заболеваний. Следующим видом опухолевых маркеров являются гормоны, которые продуцируются специализированными эндокринными клетками (например, кальцитонин секретируется медуллярной карциномой щитовидной железы, а тиреоглобулин – фолликулярной ее формой) или синтезируются эктопически (например, подобные АКТГ или ХГ соединения при бронхогенной карциноме). Эти маркеры наиболее часто применяют для контроля за ходом медикаментозного лечения в послеоперационном периоде. С ростом гормональноактивных опухолей увеличивается и количество их рецепторов. В отличие от предыдущих групп маркеров, которые обнаруживаются в сыворотке крови, в данном случае речь идет о тканевых маркерах, измерение которых проводят в биопсийном материале. Эти маркеры используют для определения прогноза, а также для выбора наиболее подходящей терапии (например, при опухолях молочной железы). Последняя группа онкомаркеров, не обладающих ферментной либо гормональной активностью, относится к соединениям, продуцируемым нормальными тканями организма. Однако их концентрация резко возрастает как неспецифическая реакция организма на развитие опухоли (ферритин, в -микроглобулин, иммуноглобулины). Обнаруженная взаимосвязь между изменением уровня С3(Н2О) и ракового антигена СА-125 у больных раком яичников позволила отнести к маркеру онкопатологии различия в профиле спонтанного гидролиза С3 компонента комплемента (С3(Н2О)) в процессе инкубации сыворотки крови онкологических больных [4, с. 696]. Позже в экспериментах на животных была доказана также возможность использования данного показателя в качестве критерия эффективности проводимой терапии [5, с. 268]. При клинической оценке результатов определения опухолевых маркеров следует учитывать, что: опухолевые маркеры не являются органоспецифическими, можно лишь говорить о специфике в отношении определенного типа тканей. Так, повышенный уровень СА 19–9 может свидетельствовать о карциноме поджелудочной железы, однако этот же маркер могут продуцировать карциномы репродуктивных органов. Заболевания органов, влияющих на метаболизм онкомаркеров, таких как печень и почки, могут изменять результаты анализа; при длительном наблюдении пациентов решающим является не абсолютный показатель уровня маркера, а динамика изменения его концентрации.
Лабораторные показатели становятся информативными лишь тогда, когда их интерпретируют с учетом данных клинического наблюдения. Унификация методов обусловила преемственность в исследовании больного, избавила от дублирования лабораторных тестов, сократила время и повысила эффективность лабораторного обследования.
Таким образом, несмотря на широкое использование в практике, до сих пор не обнаружено универсальных и специфичных опухолевых маркеров для ранней диагностики рака, а также первичного скрининга в группах риска. Не существует дифференцированного подхода на основе многофакторного анализа диагностических тестов для того или иного вида злокачественной опухоли, которое могло бы оптимизировать обследование конкретного больного, проведение мониторинга и установление прогноза заболевания. Все это требует проведения дальнейших исследований, направленных на поиск новых маркеров онкопатологии.