science-review.ru
Хорошо известно, что ЮРА является хроническим аутоиммунным воспалительным заболеванием, приводящим к прогрессирующему повреждению и разрушению суставов. Патологический процесс при этом начинается в синовиальной оболочке сустава.
Развитие ЮРА провоцируется множеством экзогенных и эндогенных антигенных факторов, действующих на фоне наследственной предрасположенности и постоянно поддерживающих аутоиммунный ответ на компоненты синовиальной оболочки.
Большинство специалистов полагают, что ревматоидный артрит развивается вследствие генетической предрасположенности к артритогенным антигенам, приводящей к нарушению иммунной аутотолерантности и развитию хронического воспаления. Считается, что этот механизм сопровождается активацией хелперных Т-клеток CD4+ и локальным высвобождением медиаторов воспаления и цитокинов, что приводит к разрушению сустава [1].
CD4+ Т-клетки играют центральную роль в инициации и сохранении хронического аутоиммунного ответа, характерного для ревматоидного воспаления.
Вероятно, провоспалительные цитокины ответственны за часть клинических симптомов во всех типах ЮРА. Эффективность биологической терапии в блокировании действия этих цитокинов у пациентов с ЮРА свидетельствует о том, что они играют фундаментальную роль в воспалении.
Генетическая основа ЮРА непростая, но считается, что у родных братьев или сестер риск рецидива развития этой болезни приблизительно в 15 раз чаще [2]. На сегодняшний день существует два генетических фактора риска: главный комплекс гистосовместимости (HLA) и ген PTPN22.
Доказано, что с ревматоидным артритом ассоциируется специфические аллели HLA-DRB1, которые имеют общую последовательность аминокислот в третьей гипервариабельной области b-цепи, обуславливающей форму эпитопа. Эпитоп расположен на антигенсвязывающем участке молекулы DR. Этот участок является специфическим местом связывания антигена (ов), что лежит в основе воспалительного синовита.
Ген PTPN22 кодирует белок Lyp – тирозиновую фосфатазу лимфоцитов, взаимодействующую с сигнальной молекулой цитоплазматической с-Src тирозинкиназы (Csk). Мутации в данном гене повышают каталитическую активность Lyp. Все это приводит к увеличению отрицательной регуляции активации Т-лимфоцитов [3].
Важную роль в патогенезе болезни играют цитруллинированные белки, образующиеся в организме. Цитрулинированный белок выполняет роль антигена и индуцирует выработку аутоантител. Аутоантитела, в свою очередь, обуславливают повреждающее действие на суставы.
По данным недавних исследований, причиной развития аутоиммунных заболеваний может быть и кишечная микробиота [4].
Также в патогенезе ЮРА участвуют цитокины, среди которых важная роль принадлежит интерлейкину 1. Кроме этого, и многие другие цитокины могут быть вовлечены в патогенез ЮРА, включая фактор некроза опухолей альфа (TNF-α) и различные виды интерлейкинов (IL): IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-7, IL -15, IL-17A, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-23, IL-32 и IL-33.
Связывание цитокинов с рецептором через ряд промежуточных стадий приводит к активации транскрипции определенных генов. Основными семействами факторов транскрипции являются AP-1 (с-fos, c-jun), ядерный фактор «каппа-би» (NF-kB), митоген-активируемая протеинкиназа p38 (p38 MAПK), а также переносчики сигнала и активаторы транскрипции (signal transducers and activators of transcription – STAT) [5].
Центральная роль в патогенезе ЮРА, вероятно, принадлежит антигенспецифическим Т-клеткам. Т-клеточные инфильтраты состоят преимущественно из Т- лимфоцитов CD4+ и Т-клеток памяти.
CD 4+ лимфоциты стимулируют В-клетки, моноциты, макрофаги и фибробласты для получения иммуноглобулинов и провоспалительных цитокинов (IL-1, TNF- α, IL-6, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IFN-γ). Провоспалительные цитокины действуют локально, но также имеют системные эффекты, например, оказывая влияние на продуцирование белков острой фазы, развитие анемии, заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы.
Активированные В-клетки продуцируют иммуноглобулины, включая ревматоидный фактор (RF) и антинуклеарные антитела (ANA).
Точная роль RF остается неизвестной, но она может включать активацию комплемента путем образования иммунных комплексов. Циркулирующие иммунные комплексы являются маркерами активности заболевания, повреждают эндотелий сосудов и окружающие ткани, в частности синовиальную оболочку сустава.
Активированные макрофаги, лимфоциты и фибробласты, а также их продукты, включая сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и остеопонтин стимулируют ангиогенез [6].
У большинства пациентов с ЮРА в синовиальной жидкости или ткани обнаруживаются TNF-α и IL-1. Эти провоспалительные цитокины продуцируются активированными моноцитами, макрофагами, а также синовиальными фибробластами. Считается, что именно TNF-α и IL-1 имеют большое значение в разрушении хряща.
IL-6 представляет собой многофункциональный цитокин, который имеет широкий спектр биологического действия в различных клетках-мишенях и регулирует иммунную реакцию, синтез белков острой фазы, гемопоэз и обмен веществ в костной ткани.
Стимулируя гепатоциты, IL-6 индуцирует образование белков острой фазы, в частности C-реактивный белок (CRP). Кроме этого, IL-6 стимулирует секрецию гепсидина, который уменьшает всасывание железа и ингибирует его высвобождение из макрофагов, что приводит к дефициту железа и развитию анемии. Таким образом, под влиянием IL-6 активизируются ферментные системы, разрушающие хрящ.
IL-17 продуцируется клетками Th17 и индуцирует массивную тканевую реакцию из-за широкого распределения рецепторов к этому цитокину. IL-17 в значительных количествах присутствует в воспалённом синовиуме и в небольших количествах в периферической крови пациентов с ЮРА. K. Nistala и соавт. (2008) обнаружили высокий уровень Th17 и IL-17 A в суставах детей с ЮРА [7].
Полагают, что IL-17 играют ключевую роль в аутоиммунном воспалении [8]. IL-17 стимулирует синовиоциты и макрофаги, которые продуцируют провоспалительные молекулы, например TNF-α и IL-1 и синергирует с этими цитокинами для увеличения IL-6 и IL-8. Кроме того, IL-17 вносит непосредственный вклад к совместному разрушению, путем регулирования матриксных металлопротеиназ и стимулирует остеокластогенез посредством активации рецептора индукции ядерного фактора-kB (RANKL).
Существуют также и противовоспалительные цитокины. Наиболее изученными являются 2 противовоспалительных цитокина, связанных с ЮРА, это IL-10 и IL-4. Известно, что почти все клетки как врожденного, так и адаптивного иммунитета могут экспрессировать IL-10, включая дендритные клетки (DC), макрофаги, тучные клетки, естественные киллерные клетки (NK), эозинофилы, нейтрофилы, B-клетки, CD8 + T-клетки и TH1, TH2 и TH17 CD4 + T-клетки [9]. IL -10 способен ослаблять патологическое аутоиммунное воспаление путем ингибирования различных аспектов иммунного ответа. IL-10 ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами, таких как IL-1β, IL-6, IL8, IL-12 и THF-α. В Т-клетках IL-10 ингибирует продукцию IL-2 и IFN-γ, а также блокирует пролиферацию Т-клеток. Таким образом, IL-10 может быть эффективным средством подавления хронического аутоиммунного воспаления у человека путем противодействия провоспалительной активности, опосредованной IFN-γ.
IL-4 обнаружен как продукт Т-клеток, отличный от IL-2, который может стимулировать пролиферацию и дифференцировку В-клеток, обработанных анти-Ig-M, в клетки, секретирующие IgG.
IL-4 ингибирует резорбцию кости, воздействуя как на активность остеокластов, так и на выживаемость, и уменьшает самопроизвольную секрецию провоспалительных цитокинов и иммуноглобулина в кусочках культур ex-vivo из ревматоидной синовиальной мембраны. Кроме того, IL-4 подавляет поверхностную экспрессию CD5 на B-клетках и ингибирует спонтанную продукцию ревматоидного иммуноглобулина и IgM у пациентов с ревматоидным артритом.
IL-4 продуцируется активированными Т-клетками, тучными клетками, Nk-клетками, базофилами и эозинофилами. Важное значение в регулировании иммунных реакций имеет его способность подавлять активацию и воспалительные функции моноцитов и макрофагов. IL-4 увеличивает экспрессию молекул МНС класса II и некоторых ингибиторов цитокинов, таких как антагонист рецептора к IL-1 (IL-1Ra).
Таким образом, гиперпродукция провоспалительных цитокинов лежит в основе неоангиогенеза, повреждения синовиальной оболочки сустава, хряща (а впоследствии и кости), также в основе развития системных проявлений болезни и трансформации острого иммунного воспаления (свойственного ранней стадии ювенильного артрита) в хроническое с развитием паннуса и необратимым разрушением суставных структур.