science-review.ru
На сегодняшний день глобальной социальной проблемой общества являются орфанные (редкие) заболевания у детей, к числу которых относится болезнь Гоше. Это генетическое заболевание, обусловленное дефектом лизосомного фермента p-D-глюкозидазы и характеризующееся: накоплением клеток Гоше: в костном мозге, печени; селезенке, головном мозге и других органах [1, 2, 3].
Частота болезни Гоше в общей популяции 1:40000–1:75000. Среди евреев-ашкенази (выходцев из Восточной Европы) частота встречаемости этого заболевания является самой высокой: до 1 на 450 человек. Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному типу. БГ поражает лиц как мужского, так и женского пола. Оба родителя являются носителями и передают дефектный ген своему ребенку. Ген В-глюкоцереброзидазы картирован на хромосоме (1q21). Описано около 200 различных мутаций, приводящих к дефекту фермента, из которых 4 являются наиболее частыми и составляют около 90 % всех мутаций в популяции пациентов с болезнью Гоше [4,5,6].
С расширением методов диагностики выявляется все большее количество детей, страдающих данным заболеванием. Если раньше носителями болезни были единицы, то на 2018 год в Республике Казахстан диагноз «Болезнь Гоше» официально зарегистрирован у 20 человек. По Карагандинской области общее количество детей с диагнозом болезнь Гоше составляет 3 человека, из них у одного ребенка диагностирован 1–ый тип, а у двоих детей – 3–ий тип заболевания. Выбор клинического случая для подробного изучения обусловлен редкостью патологии в клинической практике.
Целью нашего исследования является изучение клинико-лабораторных особенностей болезни Гоше.
Материалы и методы исследования
Описан клинический случай болезни Гоше, ребенка В., в возрасте 13 лет, находившегося на лечении в гематологическом отделении КГП «ОДКБ» с диагнозом Болезнь Гоше, тип 3. РОП ЦНС. Астеноневротический синдром. Портальная гипертензия. Возраст на момент установления диагноза- 5 лет. Данному ребенку были проведены комплексное обследование, консультация узких специалистов, консервативная, симптоматическая терапия и реабилитация.
Жалобы на момент осмотра (2018 г.): бледность кожных покровов и слизистых, увеличение живота в объеме, периодически боли в нижних конечностях, лабильность настроения, частые простудные заболевания, общую слабость, увеличение температуры тела до субфебрильных цифр.
Anamnesis morbii: ребенок болен с августа 2009 года, в дебюте отмечались носовые кровотечения, увеличение размеров печени, селезенки. Получал симптоматическое лечение в ОДКБ. По квоте направлен в НЦП и ДХ, но родители отказались от госпитализации. В течение 6 мес. ребенок не наблюдался в поликлинике по месту жительства. В конце января 2010г появились боли в коленном суставе, обратились в частную клинику, по результатам обследования выставлен диагноз: Описторхоз. Лечение не проводилось. В связи с нарастанием симптомов интоксикации, болевому синдрому в коленных суставах, прогрессивным увеличением объема живота, был госпитализирован в гематологическое отделение ОДКБ г. Караганда. Получал антибактериальную, мембранстабилизирующую, АКК, пробиотики.
Первая госпитализация: в НЦП и ДХ с 15.02.10. по 01.03.10г. Когда при обследовании: ОАК от 25.02.10г.: эр 2,8х1012/л, Hb 56 г/л, тромбоциты 80тыс., лейкоциты 2,2х109/л, с/я 16 %, лимфоциты 79 %, моноциты 6 %, СОЭ 33мм/ч. Миелограмма привезенные – В п.к.м. в большом кол-ве клетки Гоше: с широкой голубоватой цитоплазмой, слоистого строения, с центральным но чаще с эксцентральным расположением ядра. Встречаются клетки с 2–3 мелкими ядрами, плотной структуры, несколько сморщенной формы. Гранулоцитарный росток сужен, идет задержка созревания нейтрофилов. Эритроидный росток расширен, созревание не нарушено. МКЦ в умеренном кол-ве. Закл.: клетки Гоше. УЗИ брюшной полости от 16.02.10г. Выраженная гепатоспленомегалия. Диффузные изменения паренхимы печени. Вторичные изменения поджелудочной железы. Доплерография сосудов печени, селезенки от 16.02.10г Признаки портальной гипертензии. Рентгенография бедренных костей от 16.02.10г определяется расширение дистальных отделов диафиза, метафиза с обеих сторон. Закл: Болезнь Гоше? ЭЭГ от 16.02.10г регистрируются признаки снижения порока пароксизмальной готовностив виде бисинхронизированной активности острых волн с короткими периодами, с акцентом в правой лобно-височной области. Невропатолог: Резидуально-органическая поражение головного мозга. Астеноневротический синдром. Сданы анализы на ферментные исследования: глюкоцереброзидазы, галактозидазы, хитортиозидазы, глюкозилциримидазы. Ортопед: Болезнь Гоше. По результатам проведенного обследования, был выставлен клинический диагноз: б.Гоше III тип. Консультирован генетиком 28.05.10. Заключение: б.Гоше, аутосомно-рециссивный путь наследования. Была рекомендована пожизненная ферментозаместительная терапия препаратом глюкоцереброзидазы «Церезим» из расчета 60 Ед/кг 2 раза в месяц в/в кап 2 часа, но лечение не проводилось.
Вторая госпитализация: с 12.05.11.–19.05.11. повторно госпитализирован в НЦП и ДХ в сложно-соматическое отделение. Консультирован проф. А.Тильки-Шимански (Мемориальный институт детского здоровья, отд. болезней обмена (метаболических болезней) Варшава (Польша). Рекомендована терапия Церезимом 60Ед/кг 1 раз в 2 недели. Ферментозаместительную терапию получал нерегулярно, в связи с отсутствием контроля со стороны участкового педиатра и не выполнением лечебных назначений родителями.
Третая госпитализация: С 16.07.2015г по 25.07.2015г, плановое на контрольное обследование. Данная госпитализация также на контрольное обследование. Ферментозаместительную терапию начали в 2011г, получает со слов регулярно, без перерывов.
Anamnesis vitae: Ребенок от 1 беременности с физиологичным течением, 1х срочных родов. Родился весом 3400гр, ростом 54 см. Грудное вскармливание до 1 года. Привит по календарю, от гепатита «В» 3 х кратно. Наследственность и аллергоанамнез не отягощены. Часто болеет ОРВИ, ангина лакунарная. Детскими инфекциями не болел. Контакт по гепатиту, кож.вен., tbc отриц. Состоит на «Д» учете у гематолога с 2010 года. Трансфузионный анамнез: Эр. масса в ОДКБ г. Караганда, в 2010–2011 гг и НППиДХ, последняя гемотрансфузия – 25.07.2015 в НЦП и ДХ. Наследственность – не отягощена.
Status praesens: Состояние ребенка средней степени тяжести за счет хронической интоксикации, анемического, суставного и гиперпластического синдромов. Самочувствие умеренно нарушено. Сон и аппетит не нарушены. Ребенок возбужден, психика лабильна, синдром навязчивых движений. Интеллектуальное развитие: отмечается наличие трудностей обучения вследствие плохой сообразительности, памяти, недостаточного внимания, нарушения выработки школьных навыков. Речь ускоренная. Кожные покровы и видимые слизистые бледно-розового цвета, чистые от высыпаний, Слизистые бледно – розовые, чистые от сыпи. Зев гиперемирован. Тургор, эластичность тканей сохранены, подкожно-жировой слой распределен равномерно. Костно-суставная система: отмечается хромота за счет ограничения движения в левых коленном и голеностопном суставах. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких жесткое дыхание проводится по всем полям, хрипов нет. Сердечные тоны умеренно приглушены, ритмичные. Живот увеличен в объеме, доступен пальпации, мягкий, безболезненный, перистальтика удовлетворительная. Выраженная венозная сеть на передней поверхности живота. Печень +2,0+3,5см из-под края реберной дуги. Селезенка +12,0, ниже края реберной дуги, плотной консистенции, нижний полюс у входа в малый таз. Стул со склонностью к запорам. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Отеков нет. Наружные половые органы по мужскому типу.
Проведенное исследование за наблюдаемый период
Лабораторные показатели:
|
Нв |
Эритр |
Лейкоцитов |
Тромбоцитов |
СОЭ |
|
|
ОАК от 25.02.10 |
56 г/л |
2,8×1012/л |
2,2×109/л |
80×109 г/л |
33 мм/ч |
|
ОАК от 29.11.16 |
91,5 г/л |
4,24×1012 г/л |
2,49×109г/л |
50,8×109 г/л |
7 мм/ч |
|
ОАК от 05.12.16 |
92,3 г/л |
4,19×1012 г/л |
3,13×109 г/л |
78,6×109 г/л |
8 мм/ч |
|
ОАК от 31.05.2017 |
88 г/л |
4.11×1012/л |
2.86×109/л |
45,0×109 г/л |
10 мм/ч |
|
ОАК от 08.06.2017 |
98 г/л |
4.4×1012/л |
3,1×109/л |
47,0×109 г/л |
12 мм/ч |
Коагулограмма от 01.06.2017 – АЧТВ– 42,4 с, ПТИ – 86 %, фибриноген – 3,4 г/л, ТВ-9,6 с, ретракция кровяного сгустка 50 %.
Миелограмма – В п.к.м. в большом кол-ве клетки Гоше: с широкой голубоватой цитоплазмой, слоистого строения, с центральным, но чаще с эксцентральным расположением ядра. Встречаются клетки с 2–3 мелкими ядрами, плотной структуры, несколько сморщенной формы. Гранулоцитарный росток сужен, идет задержка созревания нейтрофилов. Эритроидный росток расширен, созревание не нарушено. МКЦ в умеренном кол-ве. Заключение: клетки Гоше.
Инструментальные исследования:
УЗИ ОБП 30.11.16. – Гепатомегалия за счет левой доли. Диффузно-очаговые изменения в паренхиме печени. Выраженная пневмотизация кишечника.
МРТ нижних конечностей 06.12.16. Заключение: Множественные мелкоочаговые изменения бедренных костей. Булавовидная деформация н/3 бедренных костей. Болезнь Гоше. Без положительной динамики относительно 21.07.2015г.
УЗИ брюшной полости от 01.06.2017 – УЗ признаки гепатоспленомегалии. Макроспленомегалия. Структурные изменения паренхимы селезенки (клетки Гоше).
ЭКГ от 30.11.2016г – Ритм синусовый, выраженная аритмия. ЧСС – 83–55 в мин, ЭОС – нормальное.
ЭхоКГ: Незначительное снижение сократительной способности миокарда
Рентген ОГК: Очагово-инфильтративных теней нет. Кардиомегалия 1–2 степени.
Патогенетическое лечение препаратом имиглюцеразы «Церезим» 60Ед/кг = 1740ЕД(4фл) х 1 раз в 2 недели в/в кап 2 часа
Результаты и обсуждения. В соответствии с наличием и особенностями вовлечения ЦНС выделяется три типа болезни Гоше.Представленный клинический случай описывает медленное прогрессирование Болезни Гоше 3-го типа у ребенка в возрасте 13 лет. В данном случае диагноз установлен в дошкольном возрасте (5 лет) через 18 месяцев после появления первых симптомов заболевания, носовые кровотечения, увеличение размеров печени, селезенки. Непрерывная ферментозаместительная терапия начата через 3 месяца после постановки диагноза. На фоне патогенетического лечения в течение 8 лет на 2018 год отмечается следующая динамика клинико-лабораторных проявлений:
• со стороны нервной системы грубой патологии нет, однако страдает интеллектуальное развитие, отмечается наличие трудностей обучения вследствие плохой сообразительности, памяти, недостаточного внимания, нарушения выработки школьных навыков, речь ускоренная.
• со стороны костно-суставной системы видимой патологии нет, костные боли купировались, однако отмечается хромота за счет ограничения движения в левых коленном и голеностопном суставах.
• геморрагического синдрома нет
• сокращения размеров печени + 2,5 см +4,0 см +3,0 см (данные за 2009 г.: +6,5 см +7,0 см+ 6,0 см)
• сокращение размеров селезенки + 12, 0 см (данные за 2009г +16,0 см)
• в ОАК анемия 1–2 степени, тромбоциты в пределах 100 тыс, лейкоциты 3,0 тыс
В большинстве случаев течение заболевания медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает при тяжелых поражениях легких и печени. Продолжительность жизни больных при БГ 3 типа составляет 12–17 лет, но были описаны случаи выживания до 30–40 лет. Прогноз БГ зависит от выраженности клинических проявлений. Назначение патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с БГ, предотвращая их инвалидизацию [6,7 ,8]. У пациента имеет место преобладание в клинике анемического, суставного и гиперпластического синдромов. Терапия данного заболевания у пациента была запоздалой. Прогноз у описанного ребенка неблагоприятный, течение заболевание прогрессирующее.
Выявление Болезни Гоше у ребенка означает, что в генотипе любого из родителей имеется патологический ген В-глюкоцереброзидазы картированный на хромосоме (1q21). Один из родителей является носителем дефектного гена. Не исключена вероятность, что и отец, и мать имеют данный ген, поскольку БГ поражает лиц как мужского, так и женского пола. Наличие дефектного гена влечет за собой угрозу возникновения ферментопатии у последующего поколения. Поэтому такие семьи должен консультировать генетик. При наступлении повторных беременностей родителям предлагают пренатальную диагностику, то есть исследование генотипа еще не родившегося ребенка с целью исключения наследственных заболеваний.
Выводы
Своевременное выявление патологии – основной фактор, определяющий благоприятность клинического течения. Описанный клинический случай демонстрирует позднюю диагностику заболевания, что бесспорно отразилось на прогнозе заболевания. Беспрерывная качественная ферментозаметистельная терапия – лучший на сегодняшний день способ поддержания пациентов с болезнью Гоше, без влияния на их качество жизни.