science-review.ru
Цитокины, хемокины и ростовые факторы являются белковыми медиаторами, которые участвуют в меxанизме возникновения и прогрессии опухолевого роста. Цитокины – универсальные регуляторы жизненного цикла клеток, контролирующие процессы дифференцировки, пролиферации, функциональной активации и апоптоза последних [1].
Цитокиновая сеть является важнейшим регуляторным механизмом межклеточных взаимодействий. Эти важнейшие белковые медиаторы секретируются клетками лимфоидного ряда и опухолевыми клетками, оказывая влияние на множество различных клеток-мишеней [2, 3, 4, 5].
Цитокины способны проявляют себя в качестве факторов опухолевой прогрессии, активируя ангиогенез и миграцию опухолевых клеток. Они изменяют функции клеток-мишеней, вовлекаются в механизм уклонения опухолевых клеток от системы иммунного надзора [6, 7, 8].
Злокачественные клетки могут сами секретировать некоторые цитокины, в частности, IL-1, IL-2, IL-6, IL-15, TNF и экспрессировать соответствующие рецепторы, используя их в качестве аутокринных факторов роста, способствующих экспансии опухоли [9]. При этом цитокины способны участвовать в качестве основныx медиаторов противоопухолевого иммунитета. От концентрации и соотношения цитокинов и их антагонистов зависит активация или ингибирование роста раковой опухоли.
Наряду с другими маркерами [10], согласно некоторым исследованиям наиболее перспективными в качестве маркеров опухолевого роста и прогностических факторов при злокачественных новообразованиях являются цитокины IL-1β, TNFα, IL-6 и IL-4 [9]. Так при раке молочной железы наблюдаются изменения относительной концентрации цитокинов IL-1, IL-6, IL-11, IL-19, TGF-β, которые прямо и опосредованно могут стимулировать данное новообразование [11]. При колоректальном раке снижается продукция IL-1Ra и IL-17 и увеличивается продукция IL-8 и TNFα, [12]. У больныx саркомами, гигантоклеточной опуxолью кости концентрация IL-6 выше, чем у здоровыx. Известно, что IL-6 синтезируется как нормальными, так и опухолевыми клетками, стимулируя синтез ДНК, что приводит к активации процессов пролиферации [13]. Цитокины также могут влиять на эффективность лечения рака, усугублять токсическое воздействие химиотерапии и оказывать действие на метаболизм лекарственных препаратов [7, 14]. Поэтому по изменению их уровня можно в какой-то мере оценивать эффективность проводимой терапии.
Определение показателей продукции цитокинов в сыворотке крови при раке имеет большое значение для прогнозирования выживаемости, оценки риска развития рецидивов и смертности онкологических больных, хотя имеющиеся литературные данные по данному вопросу часто являются противоречивыми.
Проблема участия цитокинов в опухолевом росте и при применении различных способов лечения требует дальнейшиx исследований. Например, участие IL-6 в канцерогенезе неоднозначно. Данный цитокин повышает экспрессию раково-эмбрионального антигена и МНС I класса на поверхности опухолевых клеток, что увеличивает вероятность их распознавания иммунокомпетентными клетками, однако при этом он способен к стимуляции пролиферативной активности опухоли, предотвращая апоптоз и способствуя синтезу VEGF [15, 16].
Показано, что прогрессирование РМЖ приводит к снижению продукции противовоспалительного цитокина IL-10, что способствует иммуносупрессии и ослаблению противоопухолевой защиты [17].
Опуxолевые клетки, а также инфильтрирующие опухоль лимфоидные клетки предположительно продуцируют указанные цитокины, в том числе провоспалительные и хемокины. Некоторые из них действуют как аутокринные или паракринные факторы роста для опухолевой ткани. Согласно некоторым исследованиям, провоспалительные цитокины внутри опухоли и ее микроокружения связаны с прогрессированием РМЖ [9, 13, 18]. Высокое содержание этих биологически активных факторов у животных с РМЖ позволяет отнести их к маркерам опухолевого роста. Подобные результаты получены и в других исследованиях [3,4,18].
По некоторым данным [17] после оперативного удаления опухоли при РМЖ происxодит снижение содержания в сыворотке крови как провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-12, IL-18, ТNF-α) и хемокинов (MIP-1α, MIP-3α, RANTES, GRO/KC), так и противовоспалительных (IL-4, IL-13), а также ростовых факторов IL-7 и EPO. При этом уровень IL-10 после операции оставался без изменений.
В настоящее время цитостатическая терапия остается одним из основных методов лечения злокачественных новообразований. Однако возможности химиотерапии лимитируются выраженными побочными эффектами цитостатических препаратов, связанными в первую очередь с низкой селективностью противоопухолевого эффекта большинства известных в настоящее время цитостатиков и их токсическим влиянием на нормальные активно пролиферирующие клеточные системы организма.
Экспериментально доказано, что проведение полихимиотерапии (ПХТ) приводит к достоверному снижению содержания IL-1β, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-18, MIP-1α, MIP-3α, RANTES в сыворотке крови крыс с индуцированным РМЖ. В отличие от оперативного лечения при ПХТ уровень продукции TNF-α не снижался. Также не установлено ингибирующего эффекта на ростовые факторы и хемокины (EPO, G-CSF GМ-CSF, М-CSF, VEGF, GRO/KC) [17].
При сравнении содержания цитокинов в сыворотке крови прооперированных животных после проведения ПХТ и введения препарата панаген (активатор иммунитета, регулятор гемопоэза, способен стимулировать В-лимфоциты, активизировать Т-хелперы и клетки моноцитарно-макрофагальной системы. Препарат ускоряет энергетический метаболизм внутри клетки, синтез РНК и ДНК) показало его стимулирующее действие на лимфоидные клетки, которое выражалось в увеличении продукции целого ряда цитокинов. [17].
По данным [5] цитостатики в сочетании с препаратом ДНК, обеспечивают противоопухолевый эффект и стимулируют лимфоидные клетки иммунной системы.
Установлено, что введение фрагментов двуцепочечной ДНК приводит к созреванию дендритных клеток и индуцирует гуморальный и клеточный иммунитет человека, что вызывает активацию продукции ими Th1– цитокинов, увеличение аллостимуляторной активности дендритных клеток и приводит к пролиферации Т-лимфоцитов [19].
Опухолевые клетки способны продуцировать различные цитокиновые молекулы и имеют к ним рецепторы, что позволяет осуществлять аутокринную регуляцию собственной жизнедеятельности. В процессе опухолевой прогрессии появляются новые свойства опухолевых клеток и локального микроокружения (включающего фибробласты, эндотелиоциты, иммунные клетки, компоненты экстрацеллюлярного матрикса), которые способствуют диссеминации путем регуляции воспаления, клеточной миграции, пролиферации и инвазии опухолевых клеток, стимуляции роста лимфатических сосудов [16,20]. Показано, что один и тот же цитокин может проявлять различные эффекты на разных стадиях опухолевого процесса [18]. Результаты некоторых исследований показали, что содержание цитокинов в опухолевой ткани существенно выше, чем в нормальной. Показано, что IL-6, IL-8, IL-10 могут продуцироваться опухолевыми клетками и служить факторами роста и прогрессии опухоли [18,21].
По результатам других исследований наиболее перспективными в качестве маркеров опухолевого роста и прогностических факторов при злокачественных новообразованиях являются цитокины IL-1β, TNFα, IL-6 и IL-4. Известно, что провоспалительные цитокины IL-6, ТNF-α и IL-1β, которые вырабатываются как лимфоцитами, так и опухолевыми клетками, проявляют себя как факторы усиления опухолевой прогрессии, активирующие ангиогенез и миграцию опухолевых клеток, а ТNF-α, являясь индуктором апоптоза, может вызывать усиление гибели лимфоцитов, и миграции в этот орган опухолевых клеток [13,21]. Для ряда солидных опухолей человека показана корреляция уровня данных цитокинов с агрессивностью течения онкологических заболеваний, метастатическим потенциалом, риском развития рецидивов и продолжительностью жизни больных [15]. С увеличением тяжести опухолевой прогрессии повышается способность клеток крови к продукции цитокинов, обладающих мощным проопухолевым влиянием, то есть активируются механизмы положительной обратной связи.
Таким образом, в настоящее время важная роль системы цитокинов на разных этапах онкогенеза, как прогностических факторов развития болезни, не вызывает сомнений.
Проведенный анализ литературы свидетельствует о том, что определение уровня экспрессии цитокинов может быть использовано в качестве оценочного критерия эффективности проводимой терапии.