science-review.ru
Причиной перерождения нормальной клетки в раковую могут быть мутации РНК. Одной из групп ферментов, провоцирующих такие изменения в генетическом составе, является семейство аденозин-дезаминаз, действующих на РНК (ADAR). Оно ответственно за связывание с двухцепочечной рибонуклеиновой кислотой (дцРНК) и превращение аденозина (A) в инозин (I) путем дезаминирования. ADAR1 защищает организм от ряда заболеваний, связанных с активацией интерферона 1 (ИФН), таких как аутоиммунный синдром Aicardi-Goutieres [1], симметричный дисхроматоз конечностей [2] и псориаз [3]. Неудивительно, что в дополнение к аутоиммунному заболеванию, ADAR1 также участвует в распознавании иммунитета рака [4]. Дефицит ADAR1 приводит к выработке ИФН и усилению регуляции ИФН-стимулированных генов (ISG).
Однако при редактировании аденозин в инозин (A-to – I) в двухцепочечной РНК [5], общей посттранскрипционной модификации у млекопитающих, опосредуемой через аденозин-дезаминазы, действующие на РНК (ADAR), инозин интерпретируется как гуанозин во время спаривания оснований. Таким образом, редактирование может привести к изменениям кодона в результате изменения функции белка, альтернативного сплайсинга или повлиять на таргетирование и созревание микроРНК, в зависимости от того, где это происходит. В нескольких исследованиях было показано, что транскриптомное, а также протеомное разнообразие, введенное изменением A-to-I, используются опухолевыми клетками для продвижения прогрессирования рака [6]. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) был первым типом опухоли, при котором установлена взаимосвязь между изменением редактирования мРНК и развитием рака [7], а также показано повышение редактирования с последующим ростом интронов в транскрипте, кодирующем протеинтирозинфосфатазу нерецепторного типа 6 (PTPN6) у пациентов с ОМЛ. Кроме того выявлено нарушение регуляции в субстратах ADAR при злокачественных глиомах [8], после которого аберрантное редактирование A-to-I для определенных транскриптов и их связь с развитием рака или его метастазированием были продемонстрированы при различных типах рака.
Повышенная экспрессия ADAR1 способствует росту и метастазированию рака, например, гепатоцеллюлярной карциномы, рака молочной железы, пищевода, простаты и множественной миеломы [9]. Обнаружено, что редактирование РНК, которое приводит к перекодированию транскрипта, в основном способствует канцерогенезу за счет снижения активности опухолевых супрессоров, таких как белок, ассоциированный с раком мочевого пузыря (BLCAP) [10], или повышения активности генов, способствующих выживанию, таких как Antizyme inhibitor 1 (AZIN1) [9].
Показано, что ADAR1 регулирует специфические мишени на уровне транскрипции и посттранскрипции, тем самым ингибируя прогрессирование рака [4]. Также продемонстрировано, что опухолевые клетки, в частности, клетки меланомы, снижают экспрессию ADAR1 для выживания и миграции.
В одном из последних исследований [11] обнаружена роль ADAR1 в регуляции роста меланомы путем отрицательного контроля бета 3 интегрина (ITGB3) как на уровне транскрипции, так и на уровне посттранскрипции, через посредство факторов транскрипции PAX6 и miR-22. ITGB3 – белок клеточной мембраны, который обнаруживается при росте опухолей [12]. Сайленсинг ADAR1 в клетках меланомы усиливает экспрессию ITGB3, способствуя тем самым злокачественности меланомы [13]. Обнаружено [14], что генетический «нокдаун» ADAR1 усиливает биогенез miR-222, тем самым подавляя экспрессию целевой иРНК miR-222, молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM1) [ 4]. ICAM1 является одним из природных лигандов для антигена-1, связанного с функцией лимфоцитов (LFA-1) и экспрессируется на большинстве лейкоцитов [15]. После связывания с LFA-1 ICAM1 помогает формированию иммунного синапса [16] и активирует Т-клетки [17]. Избыточная экспрессия ADAR1 в клетках меланомы усиливает экспрессию ICAM1, что делает опухолевые клетки более чувствительными к уничтожению [4 .
Таким образом, рассмотрены свойства ADAR1, приводящие к мутациям РНК, вызывающим подавление иммунного ответа, и управляющие переходом нормальной клетки в злокачественную. Влияние содержания ADAR1 на рост опухоли во многом зависит от типа опухоли и /или специфичности гена-мишени. При обсуждении клинического применения следует учитывать уровни экспрессии ADAR1, а также уровни редактирования на конкретных сайтах, которые могут служить прогностическими биомаркерами при определенных типах рака, благодаря их значительной корреляции с общей выживаемостью онкобольных [18]. Обнаружено, что уровни редактирования на конкретных сайтах значительно коррелируют с чувствительностью к лекарственным веществам. Ингибирование редактирования в определенных местах в сочетании с соответствующей терапией может обеспечить синергетический эффект для устранения роста опухолевых клеток.
Иммунорегулирующий и антипролиферативный эффекты ИФН делают его эффективным лекарственным средством против рака. Однако устойчивость опухоли к воздействию ИФН значительно ограничивает его использование. Было признано, что одной из причин устойчивости опухоли к терапии рака ИФН являются дефекты передачи сигналов ИФН, такие как потеря ISG STAT1 [19]. Клетки с нарушенной активностью транскрипционного фактора STAT1 не реагируют на лечение ИФН, и их рост не ингибируется [20]. Нокдаун ADAR1 приводит к активизации STAT1 [21], что может повысить чувствительность опухолей к лечению ИФН. То есть, применение ингибитора ADAR1 в сочетании с терапией ИФН у онкологических пациентов может привести к остановке роста клеток или гибели клеток, что повысит эффективность терапии ИФН и обеспечит возможное многообещающее лечение. При раках с повышенной экспрессией ADAR1 специфический ингибитор ADAR1, который уменьшает гиперредактирование длинных дцРНК, таких как инвертированные повторы Alu, также может способствовать специфическому врожденному иммунному ответу опухоли.
Вывод
ADAR-опосредованное редактирование РНК необходимо для выживания млекопитающих. Однако его дисрегуляция может приводить к перерождению нормальных клеток в раковые. Возможно, что в следующем десятилетии использование ADAR в терапии рака станет реальностью.