science-review.ru
HELLP-синдром, характеризующийся тромбоцитопенией, гемолитической анемией и дисфункцией печени, возникающей в результате микроваскулярной эндотелиальной активации и травм клеток.
Первые шаги в изучении HELLP-синдрома были совершены в начале 20 века, однако именно в 1982 году L. Weinstein дал современное название данному синдрому. HELLP-синдром встречается в 0,1–0,6 % случаев всех беременностей и в 4–12 % беременностей у пациенток с преэклампсией и обычно проявляется между 27 неделей и периодом родов либо в послеродовой период (15–30 % случаев) [1].
Имеется несколько взглядов относительно причин возникновения и развития данного синдрома.
1. Hellp – синдром долгое время рассматривался как вариант преэклампсии. Преэклампсия (ПЭ) – мультисистемное патологическое состояние, которое возникает во второй половине беременности (соответственно после 20-й недели), характеризующееся артериальной гипертензией в сочетании с развитием протеинурией, нередко, отечностью, и возникновение проявлений полиорганной (затрагивающей несколько органов) и/или полисистемной (влияющей на органы в рамках одного системокомплекса) дисфункции или недостаточности.
При развитии преэклампсии возникает дефектное плацентарное ремоделирование сосудов на 16–22 недели беременности с вторичной волной трофобластической инвазии в децидуальную оболочку эндометрия. Возникшие изменения приводят к неадекватной перфузии плаценты недостаточной для функционирования и развития плода.
В ответ плацента высвобождает биологически активные вещества, плацентарные факторы такие как растворимый сосудистый эндотелиальный фактор роста 1 (sVEGFR-1), который связывается с сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) и плацентарным фактором роста (PGF), вызывая дисфункцию эндотелиальных клеток и клеток плаценты, предотвращая возможность их связывания с эндотелиальными клеточными рецепторами. В результате возникает гипертензия, протеинурия и повышение активности тромбоцитов и их склонности к агрегации.
Более того, активация коагуляционного каскада вызывает уменьшение количества тромбоцитов в связи с их адгезией на поврежденный и активированный эндотелий сосудов, также к развитию микроангиопатического гемолиза, вызванному сдвигом эритроцитов, когда они проходят через капилляры с отложениями тромбоцитов. Мультиорганная микроваскулярная травма и некротические изменения, возникающие в капиллярах, способствуют возникновению печеночной дисфункции, способствующую развитию Hellp – синдрома [2].
2. Острое материнское иммунное отторжение возникает в связи с реакцией иммунокомпетентных материнских клеток с генетически отличными клетками плода, которые меняют иммунный баланс матери и плода и вызывающее эндотелиальную дисфункцию, активацию тромбоцитов и агрегацию, и артериальную гипертензию [3].
3. Врожденные ошибки окислительного метаболизма жирных кислот, мутации длинных и средних цепей жирных кислот, которые являются причиной повреждения печени в результате недостаточного митохондриального окисления жирных кислот, требуемых для синтеза кетоновых тел [4].
4. Применение лекарственных препаратов [1]. Таких как, например, хлорамфеникол или тетрациклины.
Развитие данного синдрома следует рассматривать с двух позиций: плацентарной (плод) и материнской.
Плацентарный патогенез HELLP
Синцитиотрофобластическая мембрана, которая разделяет материнскую и эмбриональную кровь имеет аномальную морфологию границ при ПЭ и HELLP. Активация плацентарного протеина 13 (ПП13) аномально при обоих синдромах, осложняющих протекающую беременность. Высокая концентрация плацентарного протеина-13 в материнской крови в 3 триместре отражает проникновение ПП13 через апонекротический край мембраны. Абнормальная концентрация ПП13 и появление других ангиогенных факторов, которые испускаются плацентой, возникает при HELLP и преэклампсии в 3 триместре и после него [2]. В окоплодной жидкости уровень плацентарного протеина-13 одинаково повышен при преэклампсии и HELLP, однако в пуповинной крови плацентарный протеин-13 снижен при преэклампсии и в несколько раз выше при HELLP [2]. Высокий уровень ПП13 в пуповинной крови может быть результатом абнормального проникновения плацентарного протеина-13 из синцитотрофобласта.
Повышение уровня антиангиогенных факторов вызывает материнскую сосудистую эндотелиальную дисфункцию, которая вызывает артериальную гипертензию и гломерулярный эндотелиоз [5].
Были проведены опыты доказывающие, что повышение уровня sFlt 1(Растворимый fms-подобный тирозинкиназа 1) у беременных мышей может вызывать развитие преэклампсии. Повышение sEng (Растворимый эндоглин) в крови беременных мышей совместно с sFlt1 вызывает синдром схожий своими клиническими проявлениями с человеческим HELLP [6].
Плацентарные выбросы биологически активных веществ при HELLP могут вызывать образование воспалительных цитокинов в материнском кровотоке [7].
В крови беременных женщин концентрация эмбриональной мРНК, кодирующей Flt-1(VEGFR-1) и эндоглин в несколько раз выше при HELLP чем в ранний период преэклампсии [2].
Уровень растворимого HLA-DR в материнской крови повышается во второй и третий триместр беременности. Повышение sHLA-DR при HELLP интерпретируется как ответная реакция иммунной системы матери против циркулирующих клеток плода, которые экспрессируют отцовские антигены [2].
Патогенетические механизмы матери
Установлено, что воспалительный ответ нормально протекающей беременности усиливается сильнее при HELLP чем при преэклампсии [7]. Быстрое развития ДВС-синдрома при HELLP развиваться остро. Воспалительный ответ с активацией коагуляции и комплемента обусловлена частицами синцитотрофобласта и другими плацентарными веществами, которые взаимодействуют с иммунными клетками матери и клетками эндотелия [8]. Концентрация в материнской крови C-реактивного белка, IL-6 и TNF-α больше повышается при HELLP чем при преэклампсии.
Нарушение регуляции системы комплемента может привести к тромботической микроангиопатии и развитию HELLP-синдрома. Активация сосудистых эндотелиальных клеток активирует фактор фон Виллебранда (антигеморрагический сосудистый фактор), который запускает коагуляционный каскад реакций, приводящий к агрегации тромбоцитов и который может вызывать прилипание тромбоцитов к внутренней оболочке сосудов и повышенному тромбообразованию [2].
Повреждение гепатоцитов вызывается производимым плацентой цитокином FasL(CD95L), который токсичен для клеток печени. Содержание FasL в материнской крови выше при HELLP чем при преэклампсии. FasL триггеры продукции TNF-α, которые могут индуцировать развитие некроза и апоптоза [2]. А гибель клеток гепатоцитов под действием данного цитокина соответственно приводит к нарушению функций печени и возникновению желтушности кожных покровов беременной женщины.
HELLP-синдром обычно проявляется между 27 неделей беременности и родами при возрасте женщины в среднем 25 лет.
Существует широкий диапазон симптомов, которые не являясь диагностическими, могут возникать у пациенток с HELLP-синдромом.
Например, тошнота, рвота, эпигастральные боли и боли в правом верхнем квадранте, головные боли, визуальные изменения и желтуха [9]. В дополнение, у пациенток может развиться независимый отек, который может быть периорбитальным либо отек конечностей. У некоторых беременных женщин с данным синдром при осмотре легких может проявляться потрескивающий звуком в случае развития отека легких или возникновение диспноэ [10].
Также HELLP-синдром может вызывать у пациенток: ДВС-синдром, отслойку плаценты, острую почечную недостаточность, отек легких. [11]
В таком случае заболеваемость и смертность младенца может достигать 9–24 % и обычно возникает в результате отслойки плаценты, внутриматочной асфиксии или преждевременных родов [1].
Дифференциальная диагностика HELLP синдрома весьма непроста. К заболеваниям, с которыми необходимо дифференцировать HELLP-синдром относятся [11]:
1. Отслойка плаценты.
2. Острый жировой гепатоз беременных.
3. Анемия и тромбоцитопения.
4. Антифосфолипидный синдром в совокупности с беременностью.
5. Эклампсия.
6. Гемолитическая анемия.
7. Гемолитический Уремический синдром.
8. Рвота беременных.
9. Гипертензия и возникновение сопутствующей беременности.
10. Нефролитиаз.
11. Язвенная болезнь.
12. Преэклампсия.
13. Тромбоцитопения беременных.
14. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
15. Вирусный гепатит.
16. Цитомегаловирусная инфекция и инфекционный мононуклеоз [1].
17. Кокаиновая наркомания [1].